Preklinische en klinische studies: het verschil

In preklinische studies wordt een kandidaat-geneesmiddel getest voordat mensen ermee in aanraking komen; in klinische studies wordt het bij mensen onderzocht volgens een goedgekeurd protocol. Het verschil tussen preklinische en klinische studies ligt dus niet alleen in de testomgeving, maar vooral in het doel, het testsysteem, de eindpunten en de wettelijke drempelwaarden. Zonder een adequaat pakket aan preklinische gegevens is er geen ‘first-in-human’-studie. Ter oriëntatie – vanaf de basisvraag „Wat zijn onderzoeks peptides?“ tot aan de eerste studie bij mensen – helpen drie vragen: Wat wordt er getest, bij wie wordt het getest en welk bewijs is nodig voor de volgende ontwikkelingsstap?

Doelstelling, testsysteem, eindpunten: de belangrijkste scheidslijnen

Om laboratoriumbenaderingen in de juiste context te plaatsen, is het overzicht van in-vitro- en in-vivo-modellen nuttig.

Van kandidaat-geneesmiddel tot onderzoek bij mensen

1. Ontdekking en optimalisatie: Eerst worden kandidaat-moleculen geïdentificeerd en geoptimaliseerd op het gebied van stabiliteit, binding aan het doelwit en basiseigenschappen.

2. Preklinische tests: Hierna volgen niet-klinische gegevens over de werking, de farmacokinetiek en de veiligheid, zoals ook beschreven in de woordenlijst van het onderzoeks peptides. Veel kandidaat-geneesmiddelen vallen hier af, zelfs als de eerste laboratoriumresultaten veelbelovend lijken.

3. Voorbereiding van het eerste onderzoek bij mensen: preklinische resultaten zijn bepalend voor de startdosering, de veiligheidsmonitoring en de beslissing om al dan niet door te gaan met de eerste onderzoeken bij mensen.

4. Klinische fasen I tot en met III: Vervolgens wordt het onderzoek stapsgewijs bij mensen voortgezet, waarbij eerst de nadruk ligt op de verdraagbaarheid en later op de werkzaamheid en de vergelijkbaarheid. Ook in deze fasen mislukken veel onderzoeksprogramma’s.

5. Goedkeuring: Pas wanneer de voordelen, risico’s en kwaliteit voldoende zijn gedocumenteerd, kan goedkeuring worden aangevraagd.

6. Fase IV en geneesmiddelenbewaking: Na het in de handel brengen worden de veiligheid op lange termijn, zeldzame risico’s en praktijkgegevens voortdurend gemonitord.

Wat wordt er in de preklinische fase beoordeeld?

Een preklinisch onderzoek maakt deel uit van de niet-klinische ontwikkeling van een kandidaat-geneesmiddel. Hierbij worden signalen voor de werkzaamheid, farmacologische eigenschappen en dosis-responsrelaties onderzocht in geschikte laboratorium- en modelsystemen. Hieronder vallen bijvoorbeeld bindings- en functionele testen. Doorgaans worden ook de farmacokinetiek en ADME – absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding – meegenomen. Afhankelijk van het product en de toepassing zijn ook veiligheidstests voor peptides, zoals toxicologie, genotoxiciteit of reproductietoxiciteit, relevant. Belangrijk is dat de preklinische fase niet uit één enkele test bestaat, maar uit een gegevenspakket. Het einddoel is niet een verklaring over de klinische werkzaamheid, maar een robuustere beoordeling van de voordelen, risico’s en openstaande vragen voordat het middel aan mensen wordt toegediend.

Aan welke voorwaarden moet worden voldaan voordat het eerste onderzoek bij mensen kan plaatsvinden?

Voorafgaand aan een eerste onderzoek bij mensen worden de preklinische bevindingen, de verwachte blootstelling, de veiligheidsmarges en de geplande startdosering gezamenlijk beoordeeld. Positieve laboratoriumgegevens alleen zijn niet voldoende. Daarnaast moeten de kwaliteit van het onderzoeksproduct, de stand van zaken met betrekking tot de productie en de documentatie, en de algehele risico-batenbeoordeling solide zijn. Een onderzoek bij mensen vereist ook een duidelijk protocol, goedkeuringen van de regelgevende instanties en een gunstig ethisch advies. Veiligheidsmonitoring, vooraf vastgestelde stopregels en duidelijke verantwoordelijkheden maken hier eveneens deel van uit. Dit is precies waar de verschuiving in de regelgeving plaatsvindt: niet-klinisch bewijs wordt een gecontroleerd onderzoeksproject bij mensen dat volgens vaste normen moet worden gepland, gemonitord en gedocumenteerd.

Hoe klinische studies zijn opgebouwd

Klinische studies volgen doorgaans een fasestructuur, hoewel niet elke studie dezelfde opzet heeft. De vergelijkingsgroep, de blindering en de doelgroep worden altijd bepaald door de wetenschappelijke vraagstelling en het ethisch kader.

Naarmate de ontwikkeling vordert, nemen het aantal deelnemers en de mate waarin de studie aansluit bij de praktijk doorgaans toe, terwijl de nadruk verschuift van veiligheidsgrenzen naar klinisch voordeel en veiligheid op de lange termijn.

RCT’s: wanneer de vergelijking gerandomiseerd en gecontroleerd is

In een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) worden deelnemers willekeurig aan groepen toegewezen. Dit is bedoeld om bekende en onbekende beïnvloedende factoren zo gelijkmatig mogelijk te verdelen en vertekening te verminderen. Afhankelijk van de onderzoeksvraag krijgt de controlegroep een placebo, standaardtherapie of een actief vergelijkingsmiddel; blindering kan aanvullende bronnen van vertekening verminderen. RCT’s zijn vooral belangrijk in bevestigende klinische studies. Toch vereist niet elke klinische vraag een klassieke RCT-opzet. De bewijskracht hangt ook altijd af van de eindpunten, de inclusie- en exclusiecriteria en een rigoureuze uitvoering.

Hoe we het onderwerp in het peptideonderzoek plaatsen

Wij zijn actief op 24Peptides in een onderzoekscontext en bieden onderzoeks peptides en en achtergrondkennis voor niet-klinisch werk, geen producten voor menselijk gebruik. Met name in preklinisch onderzoek zijn identiteit, zuiverheid en controle op verontreiniging van cruciaal belang, omdat anders het uitgangsmateriaal op zichzelf al de interpretatie kan vertekenen. Daarom wordt elke batch door ons onafhankelijk getest, onder meer op zuiverheid, identiteit, endotoxinen, microbiële belasting en zware metalen, en publiceren wij voor elke batch een COA. Afhankelijk van de batch worden ook methoden zoals HPLC of LC–MS in de analyserapporten gedocumenteerd. Aanvullende informatie over opslag, reconstitutie, halfwaardetijd en onderzoeksopzet helpt om het peptideonderzoek nauwkeuriger te kaderen.

Veelgestelde vragen over klinische onderzoeken

De volgende vragen hebben niet langer betrekking op het fundamentele verschil tussen preklinisch en klinisch onderzoek, maar op deelname aan onderzoeken met mensen. Dit onderscheid is belangrijk: een vergoeding of onkostenvergoeding geldt alleen voor onderzoeken met menselijke deelnemers. In de preklinische fase is er geen sprake van deelname door mensen, maar van laboratorium- en modelonderzoek.

Hoeveel verdien je bij een klinisch onderzoek?

In klinische onderzoeken gaat het doorgaans niet om een salaris, maar om een vergoeding voor onkosten. Deze vergoeding is bedoeld als compensatie voor de tijd, reiskosten, ongemakken en de belasting die de onderzoeken met zich meebrengen. De hoogte ervan hangt af van de duur van het onderzoek, het aantal bezoeken, de aard van de onderzoeken, eventuele ziekenhuisopnames en het bijbehorende risico. Gezonde vrijwilligers in vroege fasen en patiënten in therapeutische onderzoeken ontvangen vaak verschillende soorten of niveaus van vergoeding. De bepalingen in de onderzoeksdocumenten en de geldende ethische en wettelijke vereisten zijn altijd bindend.

Wordt er een vergoeding betaald voor deelname aan klinische onderzoeken?

Vaak wel, maar niet in elk onderzoek en niet altijd in dezelfde vorm. Mogelijke opties zijn onder meer vergoeding van reiskosten, maaltijden, parkeerkosten of een forfaitaire vergoeding voor de bestede tijd. Het is van belang dat een vergoeding de vrijwillige toestemming niet op ongepaste wijze beïnvloedt. Daarom wordt vergoeding bij klinische onderzoeken doorgaans beschouwd als onderdeel van het protocol en de ethische toetsing. Of er al dan niet een vergoeding wordt betaald en hoe dit wordt geregeld, wordt meestal vermeld in de onderzoeksinformatie en in de toestemmingsdocumenten voor deelnemers.