Prækliniske og kliniske undersøgelser: Forskellen

Prækliniske undersøgelser tester et lægemiddelkandidat, inden mennesker kommer i kontakt med det; kliniske undersøgelser undersøger det på mennesker i henhold til et godkendt protokol. Forskellen mellem prækliniske og kliniske undersøgelser ligger derfor ikke kun i testrammerne, men frem for alt i formålet, testsystemet, endepunkterne og de lovgivningsmæssige tærskler. Uden et tilstrækkeligt præklinisk datagrundlag kan der ikke gennemføres en »first-in-human«-undersøgelse. Som orientering – fra det grundlæggende spørgsmål »Hvad er forsknings peptides?« til den første undersøgelse på mennesker – er der tre spørgsmål, der kan hjælpe: Hvad testes der, på hvem testes det, og hvilke beviser er der brug for til det næste udviklingstrin?

Formål, testsystem, effektmål: de vigtigste skel

For at sætte laboratoriemetoderne i en sammenhæng er det nyttigt at få et overblik over in vitro- og in vivo-modeller.

Fra lægemiddelkandidat til forsøg på mennesker

1. Identificering og optimering: Først identificeres kandidaterne, hvorefter de optimeres med hensyn til stabilitet, binding til målet og grundlæggende egenskaber.

2. Prækliniske forsøg: Herefter følger ikke-kliniske data om virkning, farmakokinetik og sikkerhed, som også er kategoriseret i ordlisten på forsknings peptides. Mange kandidater falder fra på dette trin, selvom de indledende laboratorieresultater ser lovende ud.

3. Forberedelse af det første forsøg på mennesker: Prækliniske resultater er afgørende for valg af startdosis, sikkerhedsovervågning og beslutningen om, hvorvidt man skal gå videre med de første forsøg på mennesker.

4. Kliniske faser I til III: Herefter fortsætter afprøvningen på mennesker trin for trin, hvor man først fokuserer på tolerabilitet og senere på virkning og sammenlignelighed. Mange programmer mislykkes også i disse faser.

5. Godkendelse: Der kan kun ansøges om godkendelse, når fordele, risici og kvalitet er tilstrækkeligt dokumenteret.

6. Fase IV og lægemiddelovervågning: Efter markedsføring overvåges lægemidlets langsigtede sikkerhed, sjældne risici og data fra den virkelige verden fortsat.

Hvad der vurderes i den prækliniske fase

En præklinisk undersøgelse er en del af den ikke-kliniske udvikling af et lægemiddelkandidat. Den undersøger tegn på virkning, farmakologiske egenskaber og dosis-respons-forhold i egnede laboratorie- og modelsystemer. Disse omfatter for eksempel bindings- og funktionsanalyser. Typisk indgår farmakokinetik og ADME – absorption, distribution, metabolisme og udskillelse – også. Afhængigt af produktet og anvendelsessituationen bliver sikkerhedstest for peptides, såsom toksikologi, genotoksicitet eller reproduktionstoksicitet, også relevante. Det er vigtigt at bemærke, at den prækliniske fase ikke er en enkelt test, men en samlet datapakke. Målet er ikke en klinisk effektvurdering, men en mere robust vurdering af fordele, risici og uafklarede spørgsmål, inden der foretages eksponering af mennesker.

Hvilke forudsætninger skal være opfyldt, før den første undersøgelse på mennesker kan gennemføres?

Inden en første undersøgelse på mennesker vurderes prækliniske resultater, forventet eksponering, sikkerhedsmargener og den planlagte startdosis samlet. Positive laboratoriedata alene er ikke tilstrækkelige. Derudover skal kvaliteten af forsøgsproduktet, status for fremstilling og dokumentation samt den samlede risiko-fordel-vurdering være solid. En undersøgelse på mennesker kræver også et klart protokol, godkendelser fra myndighederne og en positiv etisk udtalelse. Sikkerhedsovervågning, foruddefinerede regler for afbrydelse og klare ansvarsforhold er ligeledes en del af dette. Det er netop her, det regulatoriske skift finder sted: ikke-klinisk dokumentation bliver til et kontrolleret forskningsprojekt på mennesker, som skal planlægges, overvåges og dokumenteres i henhold til faste standarder.

Hvordan kliniske undersøgelser er opbygget

Kliniske studier følger som regel en fasestruktur, selvom ikke alle studier har samme opbygning. Sammenligningsgruppen, blindingen og målgruppen bestemmes altid af det videnskabelige spørgsmål og de etiske rammer.

I løbet af udviklingsforløbet stiger antallet af deltagere og graden af overensstemmelse med den virkelige kliniske praksis generelt, mens fokus flytter sig fra sikkerhedsgrænser til klinisk nytte og langsigtet sikkerhed.

RCT’er: når sammenligningen er randomiseret og kontrolleret

I et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) fordeles deltagerne tilfældigt på grupper. Formålet er at fordele kendte og ukendte påvirkningsfaktorer så jævnt som muligt og mindske skævheder. Afhængigt af forskningsspørgsmålet modtager kontrolgruppen placebo, standardbehandling eller et aktivt sammenligningspræparat; blindning kan mindske yderligere kilder til skævheder. RCT’er er særligt vigtige i bekræftende kliniske studier. Alligevel kræver ikke alle kliniske spørgsmål et klassisk RCT-design. Bevisværdien afhænger også altid af endepunkterne, inklusions- og eksklusionskriterierne samt en stringent gennemførelse.

Hvordan vi indplacerer emnet inden for peptidforskningen

Vi driver virksomhed på 24Peptides inden for forskningsformål og leverer forsknings peptides er og baggrundsviden til ikke-klinisk arbejde, ikke produkter til human brug. Især inden for præklinisk forskning er identitet, renhed og kontrol med forurening afgørende, da udgangsmaterialet i sig selv ellers kan forvride fortolkningen. Derfor tester vi hver enkelt batch uafhængigt, herunder renhed, identitet, endotoksiner, mikrobiel belastning og tungmetaller, og vi offentliggør et COA for hver batch. Afhængigt af batchen dokumenteres metoder såsom HPLC eller LC–MS også i analyserapporten. Yderligere oplysninger om opbevaring, rekonstituering, halveringstid og forsøgsdesign bidrager til at sætte peptidforskningen ind i en mere stringent sammenhæng.

Ofte stillede spørgsmål om kliniske undersøgelser

De følgende spørgsmål vedrører ikke længere den grundlæggende forskel mellem præklinisk og klinisk forskning, men derimod deltagelse i studier med mennesker. Denne skelnen er vigtig: Kompensation eller godtgørelse af udgifter gælder kun for studier med menneskelige deltagere. I den prækliniske fase er der ingen menneskelig deltagelse, men derimod laboratorie- og modelforskning.

Hvor meget får man i løn for at deltage i et klinisk forsøg?

I kliniske studier er der som regel ikke tale om en løn, men om en godtgørelse for udgifter. Formålet er at kompensere for den tid, der bruges, rejser, ulemper og den byrde, som undersøgelserne medfører. Beløbets størrelse afhænger af studiets varighed, antallet af besøg, typen af undersøgelser, eventuelle indlæggelser samt den pågældende risiko. Raske frivillige i de tidlige faser og patienter i terapeutiske studier modtager ofte forskellige former for eller niveauer af godtgørelse. Oplysningerne i studiedokumenterne samt de gældende etiske og juridiske krav er altid bindende.

Er der nogen godtgørelse for deltagelse i kliniske studier?

Ofte ja, men ikke i alle undersøgelser og ikke altid i samme form. Mulige former for kompensation omfatter dækning af rejseudgifter, måltider, parkeringsafgifter eller et fast beløb for den tid, der bruges. Det afgørende er, at en betaling ikke må have en uforholdsmæssig indflydelse på det frivillige samtykke. Derfor indgår kompensation i kliniske undersøgelser normalt som en del af protokollen og den etiske vurdering. Om der overhovedet ydes betaling, og hvordan den er tilrettelagt, fremgår normalt af undersøgelsesoplysningerne og i samtykkedokumenterne til deltagerne.